SH2B是一類含有SH2（Src homology 2）和PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域的信號接頭蛋白（Adaptor），在生長發(fā)育、代謝平衡和免疫調(diào)節(jié)等多方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用。在哺乳動(dòng)物中，SH2B家族成員SH2B1能夠促進(jìn)脂肪因子瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，是體重調(diào)節(jié)的重要調(diào)控因子。zui近人類全基因組掃描研究表明，SH2B1與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。
《細(xì)胞－代謝》（Cell Metabolism）雜志近日發(fā)表了中科院上海生科院營養(yǎng)科學(xué)研究所劉勇研究組和中科院海外糖尿病研究團(tuán)隊(duì)成員－美國密歇根大學(xué)芮良優(yōu)教授的合作研究成果，揭示了信號接頭蛋白SH2B1對生長發(fā)育、糖脂代謝和壽命的調(diào)控作用和機(jī)制，提示從低等動(dòng)物果蠅到哺乳動(dòng)物小鼠的進(jìn)化中SH2B在特定調(diào)節(jié)功能上具有保守性。
為深入探討SH2B的代謝調(diào)控機(jī)制在分子功能上的進(jìn)化特征，劉勇研究組博士生宋威等在芮良優(yōu)教授和李文君博士的指導(dǎo)下，通過一系列生理學(xué)和遺傳學(xué)研究手段，發(fā)現(xiàn)SH2B1在果蠅的同源蛋白dSH2B能通過與Chico（果蠅中胰島素受體底物IRS的同源蛋白）相互作用，直接提升果蠅體內(nèi)的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。果蠅體內(nèi)dSH2B基因的缺失會(huì)減弱胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、減緩生長發(fā)育，同時(shí)隨著淋巴液中葡萄糖水平與全身脂肪含量的升高，機(jī)體對饑餓與氧化應(yīng)激產(chǎn)生抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致果蠅壽命的延長；而在果蠅全身過表達(dá)dSH2B則呈現(xiàn)*相反的表型。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在果蠅的脂肪體（功能上相當(dāng)于哺乳動(dòng)物的肝臟和脂肪組織）中過表達(dá)dSH2B能降低糖脂水平；而在果蠅神經(jīng)元中過表達(dá)dSH2B則使果蠅對氧化應(yīng)激更為敏感，并導(dǎo)致壽命的縮短。與此對應(yīng)，芮良優(yōu)研究組則發(fā)現(xiàn)SH2B1基因缺失的小鼠同樣呈現(xiàn)生長緩慢、肥胖和2型糖尿病的癥狀；但與果蠅不同的是，SH2B1缺失使小鼠對氧化應(yīng)激更為敏感、而且導(dǎo)致壽命的縮短。這些研究結(jié)果表明，從進(jìn)化上講SH2B對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長與代謝的調(diào)控具有高度的功能保守性，而在氧化應(yīng)激與壽命的調(diào)控方面則發(fā)生了功能上的進(jìn)化演變。
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